Christine R. Lockowitz et al, Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society 2025;14(2):1–12

L’ottimizzazione del dosaggio dei beta-lattamici nei bambini con infezioni da batteri Gram-negativi resistenti è essenziale per migliorare gli outcome clinici, ridurre gli effetti collaterali e limitare lo sviluppo di resistenze. Le raccomandazioni fornite in questo studio rappresentano un passo avanti nell’uso razionale di questi farmaci in ambito pediatrico, che ad oggi sono ancora scarsamente regolamentati.

Le infezioni da batteri Gram-negativi resistenti agli antibiotici rappresentano una crescente minaccia per la salute pubblica, specialmente nei pazienti pediatrici. Mentre le indicazioni per il trattamento negli adulti sono ben consolidate, le raccomandazioni pediatriche sono spesso incomplete o basate su dati limitati. Questo articolo fornisce indicazioni sul dosaggio ottimale di alcuni antibiotici beta-lattamici per il trattamento delle infezioni da Enterobacterales resistenti, Pseudomonas aeruginosa difficult-to-treat (DTR-PA) e Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi (CRAB) nei bambini.

Undici farmacologi e due clinici esperti in malattie infettive pediatriche hanno effettuato una revisione della letteratura, estrapolando i dati disponibili di farmacocinetica e farmacodinamica di una lista selezionata di beta-lattamici in età pediatrica, con particolare attenzione alla penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica per il trattamento delle infezioni del sistema nervoso centrale 8SNC).

1. Ampicillina-Sulbactam

Trova indicazione contro l’Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi (CRAB). Il sulbactam ha un’attività intrinseca contro A. baumannii, ma sono necessarie dosi elevate per un'efficacia clinica ottimale. Il dosaggio pediatrico suggerito è 400 mg/kg/giorno (massimo 2g dose di ampicillina) diviso ogni 4-6 ore. L’infusione deve essere prolungata in 4 ore per massimizzare l’esposizione, mentre se l’infezione è localizzata al SNC allora può essere ridotta a 1 ora per avere un picco maggiore e favorire una maggiore penetrazione liquorale

2. Cefiderocol

Cefiderocol trova indicazione per gli Enterobacterales resistenti ai carbapenemi (CRE), lo Pseudomonas aeruginosa DTR e CRAB. È una cefalosporina siderofora che sfrutta i trasportatori del ferro per entrare nella cellula batterica, per poi inibire la sintesi della parete cellulare. La posologia pediatrica suggerita è di 60 mg/kg/dose ogni 8 ore (massimo 2 g dose), da infondere in 3 ore. Il cefiderocol ha una buona penetrazione nel liquido cerebrospinale, utile per meningiti da Gram-negativi MDR.

3. Ceftazidime-Avibactam

Trova indicazione contro infezioni da Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi e Pseudomonas aeruginosa DTR. L’avibactam è un inibitore delle beta lattamasi (es. ESBL, KPC, OXA-48, AmpC) che protegge il ceftazidime dalla degradazione da parte di queste. Il dosaggio pediatrico consigliato è di 50 mg/kg/dose ogni 8 ore (massimo 2 g dose di ceftazidime), da infondere in 3 ore. Evidenze nella popolazione adulta mostrano che un’infusione in 2 ore garantisce una penetrazione liquorale del 21-59% per il ceftazidime e 19-57% per avibactam.

4. Ceftazidime-Avibactam + Aztreonam

L’associazione di ceftazidime-avibactam con aztreonam trova indicazione nelle infezioni da Gram negativi produttori di metallo-β-lattamasi (MBL). L’aztreonam è resistente alle MBL ma vulnerabile alle serino-beta-lattamasi spesso trasportate dai plasmidi insieme alle MBL; l’avibactam protegge l’aztreonam dalle serino-beta-lattamasi favorendone l’attività contro le MBL. La posologia pediatrica suggerita di ceftazidime-avibactam è 150 mg/kg/die diviso 4 somministrazioni + aztreonam 30 mg/kg ogni 6 ore. L’optimum è l’infusione simultanea dei due farmaci ed entrambi andrebbero infusi in 3 ore. L’associazione dei farmaci può portare ad aumento asintomatico e reversibile degli enzimi epatici; pertanto, il monitoraggio stretto della funzione epatica è raccomandato.

5. Ceftolozane-Tazobactam

Secondo le linee guida americane, questo farmaco trova indicazione contro lo Pseudomonas aeruginosa DTR. Ceftolozano si lega al PBP3 (penicillin-binding-protein3) inibendo la sintesi della parete batterica ed è 16 volte più attivo di ceftazidime contro lo Pseudomonas. Il Tazobactam protegge il ceftolozano dalla degradazione da parte delle beta-lattamasi. Il dosaggio pediatrico consigliato è 40-50 mg/kg/dose ogni 8 ore (massimo 2 g dose di ceftazolano), da infondere in 3 ore. In caso di infezione SNC, è consigliabile ridurre la durata dell’infusione a 1 ora.

6. Imipenem-Cilastatin-Relebactam

Questa associazione di farmaci trova indicazione per le infezioni da CRE e Pseudomonas aeruginosa DTR. Relebactam protegge Imipenem dalla degradazione da parte di alcune beta-lattamasi (in particolare KPC). Il dosaggio pediatrico suggerito è 25 mg/kg ogni 6 ore (massimo 1 dose di imipenem), da infondere in 30 minuti. Questo farmaco non è consigliato per infezioni del sistema nervoso centrale per scarsa penetrazione liquorale.

7. Meropenem-Vaborbactam

Linee guida americane indicano questa associazione per trattare le infezioni da CRE produttrici di KPC. Il Vaborbactam protegge il meropenem inibendo le carbapenemasi KPC. Il dosaggio pediatrico suggerito è 40 mg/kg/dose ogni 8 ore (massimo 2 g meropenem), da infondere in 3 ore. Non consigliato per meningiti, poiché il Vaborbactam ha una scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale.

8. Sulbactam-Durlobactam

L’associazione Sulbacatam/Durlobactam trova indicazione nelle infezioni da CRAB. Il Durlobactam inibisce le beta-lattamasi di classe D (OXA-24/40, OXA-23) ma non ha attività contro le MBL. Il dosaggio pediatrico suggerito è 200 mg/kg/die di Sulbactam (max 1 g dose e 6g/die di Sulbactam), da dividere ogni 4-6 ore e da infondere in 3 ore. Si suggerisce di somministrare il sulbactam-durlobactam in combinazione con meropenem o imipenem-cilastatina, almeno fino a quando non si osserva un miglioramento clinico. Questo si basa su dati in vitro che suggeriscono che la combinazione di sulbactam-durlobactam e carbapenemi può abbassare la MIC del sulbactam da 1 a 2 volte, mentre non sono disponibili dati robusti della risposta clinica a sulbactam-durlobactam in assenza di carbapenemi.

Gli autori concludono che per molti antibiotici i dosaggi in età pediatrica sono basati su dati limitati, spesso estrapolati dagli adulti o da modelli farmacocinetici; per cui la pianificazione di studi di farmacocinetica mirati all’ età pediatrica sono di fondamentale importanza.

AUTORI

Sarah Barni, Scuola di specializzazione in Pediatria, Roma Tor Vergata
Maia De Luca, Malattie Infettive, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma